Retatrutide (GLP-3R)

El retatrutide es una única cadena peptídica con actividad agonista en tres receptores acoplados a proteína G de clase B. In vitro muestra actividad equilibrada en GCGR y GLP-1R y una actividad mayor en GIPR.^[1] Estudios estructurales examinaron después cómo un único péptido se une a los tres receptores.^[7]

• GLP-1R: secreción de insulina dependiente de glucosa y menor ingesta de alimentos.
• GIPR: una segunda vía incretínica que se suma al efecto del GLP-1R sobre la ingesta.
• GCGR: aumento del gasto energético, el componente que distingue al retatrutide de los agonistas duales.^[1]

Farmacocinética

En el estudio de fase 1b, la exposición aumentó en proporción a la dosis y la vida media fue de unos 6 días, compatible con la administración semanal en los protocolos clínicos.^[2] En un estudio de dosis única, la reducción del peso corporal persistió hasta el día 43.^[1]

Datos moleculares

Fórmula C221H342N46O68, peso molecular 4731,34 Da. La secuencia contiene aminoácidos no codificados, indicados con X en el código de una letra.^[8]

Investigación clínica hasta la fecha

• Fase 1b, diabetes tipo 2 (2022): 72 participantes durante 12 semanas. La glucosa y la HbA1c bajaron significativamente en los tres grupos de dosis más alta, y la reducción de peso pareció depender de la dosis.^[2]
• Fase 2, obesidad (2023): 338 adultos durante 48 semanas. El cambio medio de peso llegó a −24,2% en el grupo de dosis más alta, frente a −2,1% con placebo. Los eventos gastrointestinales fueron los eventos adversos más comunes y dependieron de la dosis.^[3]
• Fase 2, diabetes tipo 2 (2023): 281 participantes. Las reducciones de HbA1c fueron significativamente mayores que con placebo en todas las dosis salvo la más baja, y el peso bajó hasta cerca de un 17% a las 36 semanas.^[4]
• Subestudio de composición corporal (2025): medida por DXA, la masa grasa total bajó hasta un 26,1% a las 36 semanas, frente a un 4,5% con placebo.^[9]
• Subestudio de grasa hepática (2024): 98 participantes con enfermedad hepática esteatósica. A las 24 semanas, la grasa hepática relativa bajó hasta un 82,4%, y la mayoría de los participantes de los grupos de dosis más alta alcanzó una grasa hepática normal (<5%).^[5]
• Fase 3, TRANSCEND-T2D-1 (2026): 537 adultos con diabetes tipo 2 durante 40 semanas. La HbA1c bajó hasta 1,94% y el peso hasta 15,3%, frente a 0,81% y 2,6% con placebo.^[6]

Aplicaciones en investigación de laboratorio

• Farmacología de receptores: señalización y sesgo en GIPR, GLP-1R y GCGR, solos o con antagonistas selectivos para aislar cada brazo.
• Modelos de balance energético: separar la menor ingesta del mayor gasto energético en estudios con roedores.^[1]
• Metabolismo lipídico hepático: modelos de grasa hepática y esteatosis, a partir del subestudio clínico hepático.^[5]
• Biología del adipocito: la lipólisis en adipocitos humanos diferenciados ya se ha estudiado con retatrutide in vitro.^[10]
• Estudios comparativos de incretinas: agonismo simple, dual y triple lado a lado con la semaglutida (GLP-1R) y la tirzepatida (GLP-2T) (GIPR/GLP-1R), o junto al análogo de amilina cagrilintide, que actúa en una vía de saciedad distinta. Para investigación con acción local en el tejido adiposo, consulte el CBL-514.

Los resultados clínicos anteriores provienen de estudios con el medicamento experimental y se resumen solo como contexto científico. Este producto se vende para investigación de laboratorio y no está destinado a uso humano ni veterinario.