AOD-9604

Metabolismo de lipídios sem ligação ao receptor do hormônio do crescimento

Em estudos pré-clínicos, o AOD9604 reproduziu parte da atividade do hGH sobre a gordura, mas se comportou de forma diferente do hormônio completo no nível do receptor:

• Sem ligação ao receptor do hGH: o AOD9604 não competiu pelo receptor do hGH e não estimulou a proliferação de células transfectadas com ele, ao contrário do hGH.^[3]
• Oxidação de gordura e lipólise: em camundongos obesos tratados por 14 dias, tanto o hGH quanto o AOD9604 reduziram o ganho de peso, aumentaram a oxidação de gordura e elevaram o glicerol plasmático, um índice de lipólise. Ao contrário do hGH, o AOD9604 não induziu hiperglicemia nem reduziu a secreção de insulina.^[3]
• Receptores beta-3 adrenérgicos: o AOD9604 elevou o RNA do receptor beta-3 adrenérgico, reprimido nos camundongos obesos, a níveis de animais magros, mas seus efeitos crônicos desapareceram em camundongos sem esse receptor; uma dose aguda ainda aumentou o gasto energético e a oxidação de gordura nesses animais. Os autores concluíram que a ação lipolítica não é mediada diretamente pelo receptor beta-3.^[4]
• Sensibilidade à insulina: em ratos Zucker obesos que receberam AOD9604 por via oral durante 19 dias, o ganho de peso foi mais de 50% menor que nos controles, e o clamp euglicêmico não mostrou efeito adverso sobre a sensibilidade à insulina.^[5]
• Enzimas: o domínio original 177-191 (AOD9401) estimulou a lipase hormônio-sensível e inibiu a acetil-CoA carboxilase em adipócitos, e reduziu o diâmetro médio dos adipócitos de 110 para 80 µm em ratos Zucker.^[6]

Estrutura

A análise por RMN do peptídeo cíclico original de 15 resíduos (hGH 177-191, sem a tirosina adicional) mostrou duas voltas beta do tipo I dentro da alça dissulfeto e semelhança estrutural com a mesma região do hGH intacto. O peptídeo estimulou a lipólise e inibiu a lipogênese em tecido adiposo de roedores, suínos e humanos in vitro.^[7]

Outros achados pré-clínicos

• Cartilagem (2015): num modelo de osteoartrite de joelho em coelhos, o AOD9604 intra-articular melhorou os escores de cartilagem e encurtou o período de claudicação em relação à solução salina, e a combinação com ácido hialurônico superou cada um isoladamente.^[8]

Pesquisa analítica e antidoping

• O AOD9604 é proibido pela Agência Mundial Antidoping. Um método validado detecta o peptídeo na urina a partir de 50 pg/mL, e seu metabólito mais estável no soro é o fragmento CRSVEGSCG.^[2]
• O AOD9604 não interfere no imunoensaio de isoformas de hGH da WADA.^[13]
• O peptídeo já foi identificado em preparações sem rótulo apreendidas pelas autoridades belgas e em frascos confiscados nos EUA.^[2][12]

Aplicações em pesquisa de laboratório

• Ensaios com tecido adiposo: lipólise, lipogênese e oxidação de gordura, com o hGH completo como comparador.
• Sinalização adrenérgica: expressão do receptor beta-3 adrenérgico em modelos de obesidade.
• Modelos de cartilagem: pesquisa em osteoartrite.
• Compostos relacionados: HGH Fragment 176-191, o composto de apoptose de adipócitos CBL-514, o inibidor de NNMT 5-Amino-1MQ e o análogo de GHRH Tesamorelin.

Situação regulatória

O AOD-9604 não é aprovado como medicamento, e uma revisão de 2026 observa que dados rigorosos de segurança em humanos para peptídeos não aprovados desse tipo são escassos.^[10] A FDA afirmou que medicamentos manipulados contendo AOD-9604 podem representar risco significativo de imunogenicidade por certas vias de administração e que identificou pouca ou nenhuma informação de segurança; a substância consta da lista da FDA de indicações posteriormente retiradas por quem as propôs.^[11] Este produto é vendido apenas para pesquisa de laboratório.